Hotline服務(wù)熱線:010-61006450
簡(jiǎn)體中文文獻(xiàn)解讀 | 基于生理藥代動(dòng)力學(xué)(PBPK)模型的食物效應(yīng)預(yù)測(cè)案例研究
生理藥代動(dòng)力學(xué)（PBPK）模型可以模擬化合物在空腹和餐后狀態(tài)下的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)。研究人員為了提高PBPK建模的實(shí)用性，利用生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCS）I和II化合物的速釋制劑的現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)，對(duì)中等和高滲透性化合物吸收具有充分了解。
本文將通過案例研究展示如何使用建立、驗(yàn)證模型，預(yù)測(cè)食物效應(yīng)，整合初始模型開發(fā)的溶解度和溶出度數(shù)據(jù)，對(duì)餐后狀態(tài)下的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了驗(yàn)證。
食物影響藥物吸收的因素
與空腹?fàn)顟B(tài)給藥相比，口服藥物隨餐攝入可能會(huì)引起生物利用度的顯著變化，食物對(duì)生物利用度的影響會(huì)對(duì)藥物開發(fā)、監(jiān)管和臨床環(huán)境產(chǎn)生重大影響。
-
食物對(duì)胃腸道的生理學(xué)和胃腸液的物理化學(xué)性質(zhì)具有復(fù)雜而顯著的影響，這些影響的程度也取決于藥物的理化性質(zhì)，主要包括溶解度、pKa、 LogP、logD，以及制劑特征（包括固體劑型的釋放和崩解）。
-
食物也可能影響胃腸道環(huán)境，改變其pH值，膽酸鹽濃度或粘度等，影響胃腸道生理?xiàng)l件，例如胃排空時(shí)間、腸道轉(zhuǎn)移時(shí)間、腸道轉(zhuǎn)移體或酶。
文獻(xiàn)研究案例分析
案例一：處方變更后BCS I類化合物食物效應(yīng)的評(píng)估
化合物1作為一種簡(jiǎn)單的活性藥物成分(API)在懸浮液/溶液中給藥，臨床研究中作為一種簡(jiǎn)單的常規(guī)處方(膠囊)給藥。
-
化合物1在2.5至550mg的劑量范圍內(nèi)對(duì)AUC和Cmax均表現(xiàn)出線性相關(guān)。
-
在80mg劑量下，高脂肪膳食(FDA標(biāo)準(zhǔn)早餐)對(duì)化合物1的AUC0-∞和Cmax均無影響，對(duì)于健康志愿者給予的80mg劑量，男性和女性受試者CL/生物利用度分別為24.2L/h和20.0L/h，男性和女性受試者中心分布容積分別為435L和326L。
案例1分析:
（a）實(shí)測(cè)（點(diǎn)）與模型預(yù)測(cè)（線）的80mg劑量的化合物1的空腹藥時(shí)曲線
（b）實(shí)測(cè)（點(diǎn)）與模型預(yù)測(cè)（線）的80mg劑量的化合物1餐后狀態(tài)下的藥時(shí)曲線
（c）滲透性和胃排空時(shí)間對(duì)化合物1的Cmax在40mg劑量下影響的參數(shù)敏感性分析
參考這篇文獻(xiàn)案例1，小編運(yùn)用GastroPlus軟件輸入文獻(xiàn)的相關(guān)參數(shù)，模擬結(jié)果如下：
結(jié)論：
-
研究結(jié)果表明，PK參數(shù)受性別影響，處方變更后BCSI類化合物食物對(duì)PK參數(shù)無顯著影響。建模模擬結(jié)果與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果相似，運(yùn)用模型可準(zhǔn)確預(yù)測(cè)處方變更后BCS I類化合物的空腹及餐后PK參數(shù)，預(yù)測(cè)處方變更后食物效應(yīng)情況。
-
參數(shù)敏感性分析表明，在餐后狀態(tài)下，化合物1的暴露主要由胃排空時(shí)間決定。
甲苯咪唑是一種口服藥物，具有中等親脂性，該化合物具有很強(qiáng)的pH依賴性，在酸性環(huán)境(pH 1.0)中溶解度為147μg/mL，在中性環(huán)境(pH 7.0)中溶解度為0.67 μg/mL，在堿性環(huán)境(pH 12.5)中溶解度為187 μg/mL，在空腹?fàn)顟B(tài)模擬腸液中測(cè)定的溶解度為1.08 mg/mL，在餐后狀態(tài)模擬腸液中測(cè)定的溶解度為3.78 mg/mL，該化合物的滲透率估計(jì)很高(Human Peff 10.25*10 ^4cm/s)導(dǎo)致BCS II分類，溶出模型選擇Z-factor模型。
本品理化性質(zhì)信息如下：
說明：a和b參考文獻(xiàn)中案例2軟件模擬和預(yù)測(cè)值，c和d是小編建模模擬值，分析由于數(shù)據(jù)信息欠缺與文獻(xiàn)值有差異，但是小編模擬結(jié)果也表明化合物2表現(xiàn)出明顯的正向食物效應(yīng)。
結(jié)論：該BCS II類化合物在服用高脂餐后，膽汁分泌增多具有增溶性，餐后藥物溶解速度和程度普遍提高，導(dǎo)致食物正向效應(yīng)。
化合物3是一種弱堿，分子量﹤500的親脂性BCS II藥物，其代謝由CYP3A介導(dǎo)，沒有腸道轉(zhuǎn)運(yùn)體參與吸收。在生理胃腸道介質(zhì)中的水溶性在0.1-0.4 mg/mL之間，在Caco-2和PAMPA檢測(cè)中具有高滲透性，溶解度具有pH依賴性，在酸性環(huán)境(pH 1.0)中溶解度大于5.9 mg/mL，pH 4.6中溶解度0.27 mg/mL，在pH 6.8中溶解度為0.027 mg/mL。IR片劑給藥，在食用一頓低脂餐(Fed LM，~500 kcal)后，評(píng)估了人體中化合物3的藥代動(dòng)力學(xué)。單次口服150-300毫克，化合物3表現(xiàn)出快速吸收，中位Tmax為1 ~ 3h(非3h)，文獻(xiàn)建模過程中將腸液體積從GastroPlus™的默認(rèn)值40%和10%改變?yōu)?20%和2%，溶出模型選擇Johnson模型。
說明：a和b是參考文獻(xiàn)中案例4的軟件模擬和預(yù)測(cè)值，c和d是小編建模模擬值，小編在模擬過程中發(fā)現(xiàn)針對(duì)BCSII類弱堿性化合物，溶出模型選擇Johnson模型時(shí)，pH對(duì)應(yīng)溶解度對(duì)模擬結(jié)果影響很大，小編輸入pH1對(duì)應(yīng)溶解度與結(jié)果擬合較好，為了與文獻(xiàn)值相似，小編也同文獻(xiàn)將腸液體積從GastroPlus™的默認(rèn)值進(jìn)行調(diào)整，Cmax模擬結(jié)果與文獻(xiàn)相似。
結(jié)論：該BCS II類化合物由于預(yù)期沒有顯著的食物效應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，化合物3在臨床試驗(yàn)中以低脂餐給藥，基于PBPK模型預(yù)測(cè)結(jié)果研究證實(shí)化合物3無顯著的食物效應(yīng)。
基于食物效應(yīng)可以通過軟件預(yù)測(cè)模擬預(yù)測(cè)餐后的BE風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于口服藥物，食物可以通過胃腸道生理的各種變化來改變吸收，如胃排空時(shí)間、pH值和膽酸鹽濃度等，可能的食物效應(yīng)主要由兩種機(jī)制決定：
-
胃排空時(shí)間的影響(對(duì)BCS I類化合物最為關(guān)鍵)
-
脂質(zhì)和膽鹽濃度對(duì)胃腸道溶解度和溶解速率的影響(對(duì)BCS II類化合物最為常見)
值得一提的是，膽汁膠束增溶不一定會(huì)導(dǎo)致積極的食物效應(yīng)，因?yàn)榛衔镌谀z束中被包裹，可通過腸細(xì)胞膜滲透的藥物的游離部分減少；對(duì)于具有高首過效應(yīng)的BCS II類化合物，考慮攝入食物后內(nèi)臟血流的變化可能會(huì)改善食物效應(yīng)的預(yù)測(cè)。
食物效應(yīng)的PBPK模型可以作為新劑量和處方或原料藥組成的食物效應(yīng)研究的替代方法，就像體內(nèi)外相關(guān)性（傳統(tǒng)的或基于PBPK）作為相對(duì)生物利用度/生物等效性研究的替代方法一樣。在可能難以在健康志愿者中進(jìn)行臨床研究的情況下化合物（例如腫瘤藥物），這些模型的應(yīng)用可能更為關(guān)鍵。在評(píng)估PBPK模型用于臨床開發(fā)實(shí)用性時(shí)，應(yīng)該考慮對(duì)模型預(yù)測(cè)比率預(yù)期范圍內(nèi)的置信度評(píng)估，以及食物效應(yīng)與暴露關(guān)系和特定藥物的安全性。
-END-
轉(zhuǎn)載聲明：未經(jīng)本網(wǎng)或本網(wǎng)權(quán)利人授權(quán)，不得轉(zhuǎn)載、摘編或利用其他方式使用上述作品。已經(jīng)本網(wǎng)或本網(wǎng)權(quán)利人授權(quán)使用作品的，應(yīng)在授權(quán)范圍內(nèi)使用，并注明“來源：新領(lǐng)先醫(yī)藥科技”。
010-61006450
聯(lián)系地址：
技術(shù)市場(chǎng)部：
北京新領(lǐng)先
新領(lǐng)先藥訊
010-61006450
