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簡(jiǎn)體中文【全】各國(guó)匯總 | 局部外用制劑質(zhì)量評(píng)價(jià)的法規(guī)要求
局部外用制劑具有可直接作用于患處發(fā)揮藥效、避免藥物的肝首過(guò)效應(yīng)等優(yōu)點(diǎn)。但由于皮膚屏障的存在，藥物通過(guò)皮膚角質(zhì)層較為困難，導(dǎo)致起效慢，且很多藥物無(wú)法達(dá)到有效治療濃度，因此藥物釋放量及經(jīng)皮滲透量的研究至關(guān)重要。本文匯總分析了國(guó)內(nèi)外對(duì)局部外用制劑仿制藥的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)要求，以指導(dǎo)藥物開(kāi)發(fā)。
「局部外用制劑仿制藥的一致性評(píng)價(jià)要求 」
透皮制劑仿制藥一般要求與參比制劑的輔料種類及用量一致，無(wú)論FDA、EMA還是NMPA，在對(duì)處方組成的要求上大同小異，均要求輔料種類一致、用量基本相同。
根據(jù)《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》及《新注冊(cè)分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求（征求意見(jiàn)稿）》:
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軟膏劑、凝膠劑在開(kāi)發(fā)過(guò)程中需注意對(duì)原料藥預(yù)處理工藝（如微粉化處理）、加入方式及分散手段等進(jìn)行研究，以保證仿制藥與參比制劑中藥物晶型、粒度及粒度分布、含量均勻性等關(guān)鍵質(zhì)量指標(biāo)的一致。
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乳膏劑、乳劑需對(duì)物料加入的順序、溶解溫度、乳化、剪切速度及混合時(shí)間等關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行研究，以保證與參比制劑的質(zhì)量一致性。
3、質(zhì)量控制
根據(jù)《Physicochemical and Structural (Q3) Characterization of Topical Drug Products Submitted in ANDAs Guidance for Industry》：通常建議申請(qǐng)人對(duì)照參比制劑對(duì)其申請(qǐng)的仿制藥進(jìn)行Q3特性比較，并提供可接受的體外釋放試驗(yàn)(IVRT)和體外滲透試驗(yàn)(IVPT)的證明。其中基本Q3表征通常包括：
Q3相同/相似標(biāo)準(zhǔn)：在多個(gè)批次中表征的每個(gè)相關(guān)Q3屬性在參比制劑的Q3屬性表征范圍內(nèi)，或在由官方機(jī)構(gòu)確定的可接受變化范圍。
要求與參比制劑進(jìn)行質(zhì)量數(shù)據(jù)的比較，應(yīng)比較劑型（單相/兩相、油包水型/水包油型等）、處方組成的定性和定量、微觀結(jié)構(gòu)/物理性質(zhì)（pH值、粘度、密度、表面張力、滲透壓、流變特性等）、產(chǎn)品性能(體外釋放試驗(yàn)、藥物在皮膚和作用部位的擴(kuò)散等)。
產(chǎn)品質(zhì)量等效的對(duì)比應(yīng)在能代表上市產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程的批次上進(jìn)行，即達(dá)到或接近生產(chǎn)規(guī)模的批次。如果制造工藝和設(shè)備沒(méi)有變化，并且提供的證據(jù)表明放大不影響產(chǎn)品質(zhì)量，則可用至少 1/10 生產(chǎn)規(guī)模的中試批次來(lái)表征和比較，至少應(yīng)比較三個(gè)不同批次的測(cè)試產(chǎn)品和參比制劑，為了能夠進(jìn)行統(tǒng)計(jì)評(píng)估，每個(gè)實(shí)驗(yàn)的樣本數(shù)量至少應(yīng)為每批12個(gè)單位。
對(duì)于定量質(zhì)量特性，假設(shè)數(shù)據(jù)呈正態(tài)分布，測(cè)試產(chǎn)品和比較產(chǎn)品均值差異的90%置信區(qū)間應(yīng)包含在參比制劑均值的+/- 10%的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)。
皮膚外用制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性一般包括但不限于以下項(xiàng)目：外觀、混懸藥物的晶型、粒度分布、液滴粒徑、流變特性、pH值、黏度、含量均勻度、微生物限度、有關(guān)物質(zhì)、抑菌劑含量及抗氧劑含量、無(wú)菌（用于燒傷（除輕度 I°或 II°外）或嚴(yán)重創(chuàng)傷的無(wú)菌制劑）以及體外釋放試驗(yàn)（IVRT）和體外透皮試驗(yàn)（IVPT）等。
應(yīng)對(duì)仿制品與參比制劑進(jìn)行全面的質(zhì)量對(duì)比研究，并提供體外釋放對(duì)比試驗(yàn)和體外透皮對(duì)比試驗(yàn)數(shù)據(jù)，以證明二者質(zhì)量的一致性，原則上應(yīng)提供多批次參比制劑的質(zhì)量對(duì)比研究數(shù)據(jù)。
外用藥物在體外局部釋放的程度和速度是制劑性能的綜合體現(xiàn)，應(yīng)提供體外釋放試驗(yàn)方法的系統(tǒng)的研究及驗(yàn)證資料，并在此基礎(chǔ)上對(duì)仿制藥與參比制劑進(jìn)行體外釋放度對(duì)比研究。（NMPA：新注冊(cè)分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求（征求意見(jiàn)稿））。
下表匯總了各國(guó)法規(guī)對(duì)IVRT的評(píng)價(jià)要求?？傮w而言，各國(guó)對(duì)試驗(yàn)過(guò)程的要求很多都是相同的，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)則不同，中國(guó)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在18年征求意見(jiàn)稿時(shí)與FDA一致，試行版則只提及參考FDA、EMA、PMDA，歐盟和日本的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)與FDA也不一致。
5 IVPT（體外透皮試驗(yàn)）
體外透皮試驗(yàn)的設(shè)計(jì)目的是模擬外用藥物在生理?xiàng)l件下的透皮過(guò)程，以反映外用制劑的質(zhì)量；是采用特定的研究方法，動(dòng)態(tài)地測(cè)量皮膚給藥后一定時(shí)間內(nèi)藥物透過(guò)皮膚的速度和藥物的量，以測(cè)定藥物透過(guò)皮膚的真實(shí)生理效果。（NMPA：《皮膚外用化學(xué)仿制藥研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、《新注冊(cè)分類的皮膚外用仿制藥的技術(shù)評(píng)價(jià)要求（征求意見(jiàn)稿）》）。
下表匯總了各國(guó)法規(guī)對(duì)IVRT的評(píng)價(jià)要求?？傮w而言，各國(guó)對(duì)該試驗(yàn)過(guò)程的要求是不一樣的，中國(guó)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)在18年征求意見(jiàn)稿時(shí)與日本一致，試行版則只提及參考FDA、EMA、PMDA，歐盟與FDA相比試驗(yàn)過(guò)程要求上大體一致，但在樣本量和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)上也不一致。
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