溶劑澆鑄法：溶劑澆鑄法是最常被運(yùn)用的制備技術(shù)，其工藝過(guò)程簡(jiǎn)單概況而言就是將成膜材料、原料藥和其他輔料溶解或懸浮在適宜的溶劑中，如水、乙醇、丙酮等；混合均勻后去除氣泡，然后澆鑄到模具上或涂布成膜劑，干燥后進(jìn)行切割和包裝。
 

▲ 溶劑澆鑄法


▲ 涂布機(jī)
 

如果澆鑄混合溶液為混懸液或乳液，澆鑄過(guò)程中需關(guān)注其均勻性。分散顆粒大小不宜過(guò)大，如果顆粒粒徑大于250 μm，在工藝過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生沉積，在膜表面形成劃痕。 
 

干燥過(guò)程中需避免溶劑蒸發(fā)后在澆鑄溶液表面形成薄膜，阻礙溶劑的繼續(xù)蒸發(fā)，升高干燥溫度可使薄膜破裂，但反復(fù)形成薄膜后再破壞，將使最終形成的膜劑表面不均勻；干燥終點(diǎn)控制也非常重要，有機(jī)溶劑殘留量需控制在可接受限度內(nèi)，水分殘留量可能會(huì)影響到膜劑的機(jī)械性能和穩(wěn)定性。

熱熔擠出法：熔擠出法主要是難溶性藥物的膜制備技術(shù)，是將藥物、成膜材料及其他輔料混合物熔融擠壓通過(guò)模具，壓成膜，冷卻后切割，包裝。

▲ 熱熔擠出法


▲ 熱熔擠出機(jī)

熱熔擠出工藝過(guò)程中可能出現(xiàn)擠出物膨脹現(xiàn)象，主要是由于成膜聚合物粘彈特性，在擠壓過(guò)程中受到高剪切和高能捏合導(dǎo)致，將影響最終膜劑的尺寸，可通過(guò)工藝參數(shù)調(diào)節(jié)解決該問(wèn)題。

熱熔擠出工藝過(guò)程中原料藥在高溫、殘留水及殘留溶劑的作用下發(fā)生水解等化學(xué)反應(yīng)，將影響最終膜劑的質(zhì)量控制和穩(wěn)定性；殘留水及殘留溶劑可通過(guò)輔料預(yù)處理盡可能控制，原料藥則需對(duì)熱穩(wěn)定。

在高溫、壓力和強(qiáng)力混合下可能增加混合物中原料藥的溶解度，但溫度降低后，混合物中的原料藥可能會(huì)發(fā)生重結(jié)晶現(xiàn)象，可能影響最終膜劑的溶出，可選擇高粘度成膜材料解決。

打印技術(shù):3D打印技術(shù)是將處方混合配制成打印漿液，通過(guò)計(jì)算機(jī)打印軟件導(dǎo)入口溶膜的三維模型，設(shè)置印刷參數(shù)進(jìn)行打印制備，可以靈活的設(shè)計(jì)和準(zhǔn)確的打印劑量為口溶膜個(gè)性化給藥提供一種新型制備方式；但3D打印技術(shù)需要選擇合適的打印基質(zhì)，且載藥量較低，制備技術(shù)目前運(yùn)用較少。
 

▲ 打印技術(shù)

溶出方法分析
 

目前國(guó)內(nèi)外已上市口溶膜品種大多數(shù)溶出方法為槳法，溶出介質(zhì)為水，介質(zhì)體積為900 mL，未考慮舌的機(jī)械力，唾液流速，唾液體積小和唾液成分等口腔溶出的生理?xiàng)l件，此外口溶膜一般較輕，投到溶出介質(zhì)中，極易漂浮在溶出介質(zhì)表面影響溶出結(jié)果。
 

▲ 溶出方法

有文獻(xiàn)開發(fā)設(shè)計(jì)了更具有區(qū)分力的口溶膜溶出方法如：

由于口溶膜劑型特征為崩解迅速，厚度薄，重量輕，并且口腔中唾液體積小、唾液成分復(fù)雜，體內(nèi)外相關(guān)性溶出方法建立困難，目前文獻(xiàn)報(bào)道區(qū)分溶出方法，尚未有校驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，不同設(shè)備之間檢測(cè)結(jié)果存在差異，無(wú)法判定方法的適宜性，未來(lái)仍需摸索建立口溶膜生物相關(guān)性溶出方法。

總結(jié)
 

通過(guò)對(duì)口腔生理?xiàng)l件以及口溶膜臨床研究、處方工藝、溶出方法的總結(jié)分析，口溶膜藥代動(dòng)力學(xué)模型建立可能存在問(wèn)題包括：

吡羅昔康原料藥溶解性較差，在pH1.8~pH5.4之間溶解度最低，且具有多晶型，不同晶型間的溶解性不同，口溶膜處方中成膜材料、pH調(diào)節(jié)劑、表面活性劑等均會(huì)影響吡羅昔康溶解性；Ahmed Abd EI-Bary等人[30]在建立吡羅昔康口溶膜藥代動(dòng)力學(xué)模型時(shí)，為充分理解制劑釋放特性，除了溶出曲線的研究，還檢測(cè)了膜劑微環(huán)境的pH值，并采用光學(xué)顯微鏡和電子掃描顯微鏡，確定原料藥的粒徑以及在膜劑中分布的形態(tài)，通過(guò)藥代動(dòng)力學(xué)模型的虛擬生物等效性試驗(yàn)，確定了吡羅昔康口溶膜的最優(yōu)處方。
 

在Fang chen等人的利培酮口溶膜PBPK藥代動(dòng)力學(xué)模型的建立過(guò)程中發(fā)現(xiàn)利培酮口溶膜在水介質(zhì)15min的溶出量是控制生物等效性風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
 

藥代動(dòng)力學(xué)模型的建立可有效提升制劑開發(fā)效率，降低臨床研究的風(fēng)險(xiǎn)，由于口溶膜劑型特征以及口腔中生理?xiàng)l件的特性，口溶膜藥代動(dòng)力學(xué)模型建立面臨一定挑戰(zhàn)，在吡羅昔康口溶膜和利培酮口溶膜藥代動(dòng)力學(xué)模型建立的文獻(xiàn)中可知，對(duì)藥物理化性質(zhì)、劑型釋放特性的理解是建立符合預(yù)期藥代動(dòng)力學(xué)模型的前提，雖然目前對(duì)口溶膜處方工藝的了解已較為充分，但影響藥物理化性質(zhì)及制劑釋放特性的處方工藝因素仍需開發(fā)適宜的方法進(jìn)行判定，且尚未有成熟的口溶膜生物相關(guān)性溶出方法，該方向的研究發(fā)展將極大提升口溶膜藥代動(dòng)力模型預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，此外還需關(guān)注藥物在口腔中釋放吸收的量。

 

【參考文獻(xiàn)】

[1] ARUN A, AMRISH C, VIJAY S. Fast Dissolving Oral Films: An Innovative Drug Delivery System and Dosage Form [J]. Int. J. Chem Tech.2010,2(1):576-583. 

[2] SIMON G, AMIT V, MARK S. Monitoring crystallisation of drugs from fast-dissolving oral films with isothermal calorimetry [J]. Int. J. Pharm. 2009.380 :105-111. 

[3] ANA F B , CLAUDIA S , JORGE F J. Current status and future perspectives [J]. J. Control. Release. 2015, 206(28):1-19. 

[4] 陳立, 王兵, 楊柳榴, 等. 奧氮平口溶膜的制備和體內(nèi)外評(píng)價(jià). [J]. 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2019,50( 7): 762-772.

[5] 張樺, 王棟海, 等. 利培酮口腔膜的制備及體內(nèi)外評(píng)價(jià)[J].中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2017,48( 3): 406-412. 

[6] 朱麗丹,張麗妍.鹽酸氟西汀口溶膜的制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)[J].西北藥學(xué)志, 2020,35(6):889-893. 

[7] 任連杰, 劉娟, 馬駿威等. 口腔膜劑的研發(fā)與評(píng)價(jià)[J]. 中國(guó)中藥雜志, 2017,42(19) : 3696-3702. 

[8] SCOTT M. HARDIK V. MENG L, et al. Critical material attributes (CMAs) of strip films loaded with poorly watersoluble drug nanoparticles: I. Impact of plasticizer on film properties anddissolution[J]. Eur. J. Pharm. Sci. 2016,92(20):146-155. 

[9] 陳芳, 張樺, 周臻, 等. 氫溴酸右美沙芬口溶膜的制備及體內(nèi)外評(píng)價(jià), 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2015, 46(9):964-969. 

[10] 沈英, 黃雅菲, 俞平, 等. 阿立哌唑納米混懸劑口溶膜的制備與質(zhì)量評(píng)價(jià)[J]. 西北藥學(xué)雜志, 2020,35(4):549-553. 

[11] 張明會(huì), 張勇, 王棟海, 等. 一種穩(wěn)定的孟魯司特口腔薄膜劑. 中國(guó), 104784157A [P]. 2015-07-22. 

[12] BARNHART S, SLOBODA M. The future of dissolvable films [J]. Drug Deliv Technol. 2007,7(8):34-7. 

[13] GOEL H, RAI P, RANA V, et al. Orally disintegrating systems: innovations in formulation and technology [J]. Recent Pat Drug Deliv Formul. 2008,2(3):258-74. 

[14] RUSHIRAJ J, DASHARATH P. Hot melt extrusion: An industrially feasible approach for casting orodispersible film [J]. Asian J Pharm Sci, 2015, 10(4)292-305. 

[15] 閆廷廷, 呂竹芬, 林威, 等. 半固態(tài)微擠出3D打印技術(shù)運(yùn)用于個(gè)性化定制口腔速溶膜[J]. 中國(guó)新藥雜志, 2020,29( 8): 946-952. 

[16] RAPHAEL K, DANIEL S, MIRIAM P, et al. A new biorelevant dissolution method for orodispersible films [J]. Eur. J. Pharm. Biopharm.2016,98:20-25. 

[17] Yiran Xia, Fang Chen, Huiping Zhang, et al. A new method for evaluating the dissolution of orodispersible films [J]. Pharm. Dev. Technol.2015.20(3):375-379. 

[18] Ahmed Abd El-Bary, Ibranhim Al Sharabi , Balqees Saeed Hzaz’a. Effect of casting solvent, film forming agent and solubilizer on orodispersible films of a polymorphic poorly soluble drug: An in vitro/in silico study [J]. Drug Dev.ind.Pharm. 2019,45(11):1751-1769.

[19] Fang Chen, Hongrui Liu, Bing Wang, et al. Evaluation of the Impacts of Formulation Parameters on the Pharmacokinetics and Bioequivalence of Risperidone Orodispersible Film: a Physiologically Based Pharmacokinetic Modeling Approach. AAPS Pharm Sci Tech. 2020,21(7),245.
 

-END-